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周天华实验室发现了胃癌转移的新机制 资料来源:admin 发布日期:2018-11-29 访问量:440

胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,并且在癌症死亡率方面位居前列。在中国,胃癌的发病率和死亡率均位居恶性肿瘤的第二位。研究表明,胃癌患者的5年生存率约为25%;转移的胃癌患者约占胃癌患者的40%,其5年生存率仅为5%4,5。但目前对胃癌转移的生物学过程和分子机制仍知之甚少。因此,进一步探讨胃癌转移的分子机制,寻找有效的胃癌治疗方法具有重要意义。

最近,浙江大学基础医学院研究组周天华教授在期刊Gastroenterology(胃肠病学)(影响因子20.7)上发表了题为“长期非编码RNAGMAN,在胃癌组织中上调”的杂志通过竞争性结合GMAN-AS“促进Ephrin A1的翻译,筛选与胃癌转移和患者预后密切相关的长非编码RNA(LNCRNA),并命名为GMAN(胃癌转移相关长编码RNA)。进一步的研究表明,GMAN是一种感知lncRNA,与其相应的反义lncRNA(GMAN-AS)竞争性地相互作用以调节靶基因ephrin A1的翻译,表明三种碱基互补RNA分子之间的相互作用受到调节。靶基因的翻译过程揭示了由细胞中的有义lncRNA介导的新型遗传信息传递。本研究发现GMAN/GMAN-AS/ephrin A1调控轴在胃癌转移中起重要作用,可能为胃癌转移治疗提供一种新的策略。

最近的研究表明,不到2%的人类基因组DNA具有编码蛋白质的能力,并且至少75%的基因组DNA可以转录为非编码RNA,这表明可能存在大量非编码RNA体内6-8。根据非编码RNA分子的大小,它们可以分为长度小于200个核苷酸的非编码小RNA和长度超过200个核苷酸的长链非编码RNA(lncRNA)。通常认为lncRNA主要由RNA聚合酶II(Pol II)转录产生,并且通常具有甲基鸟苷帽(m7GPPPN)和聚腺苷酸化尾部(polyA)结构9-11。越来越多的证据表明lncRNA可以通过“指南”,“诱饵”,“支架”或“信号”进行表观遗传修饰,基因转录。转录后调控,翻译和其他过程起着重要的调节作用,其反过来影响多种细胞生物学行为,其表达或功能障碍与各种疾病的发生和发展密切相关12-15。然而,关于lncRNA在胃癌发展中的具体作用机制知之甚少。

周天华小组发现,功能未知的lncRNAGMAN不仅在胃癌组织中高表达,而且与胃癌患者的转移和预后不良显着相关。为了解GMAN在胃癌发生中的作用和分子机制,他们利用RNA干扰(siRNA和shRNA),基因组编辑(CRISPR/Cas9系统)和外源表达基因改变胃癌细胞中GMAN的表达。 。结果表明,GMAN可显着促进胃癌细胞的侵袭和转移。通过基因克隆,生物信息学分析,核糖体分析等方法,发现GMAN是一种位于肝配蛋白A1基因簇中的有意义的lncRNA,可通过提高ephrin A1 mRNA的翻译效率促进胃癌细胞的侵袭和转移。 。

进一步的机理研究表明,在GMAN的反义链上存在未报告的lncRNAGMAN-AS(GMANantisense RNA),其也具有与肝配蛋白A1的互补配对。 GMAN-AS直接与肝配蛋白A1 mRNA结合并抑制肝配蛋白A1的翻译。 RNA下拉等实验表明,GMAN,GMAN-AS和肝配蛋白A1之间存在相互作用,竞争性调节肝配蛋白A1 mRNA的翻译并影响胃癌的转移。当细胞内GMAN-AS含量较高时,GMAN-AS可与ephrin A1 mRNA结合,抑制ephrin A1的翻译和胃癌细胞的转移;当细胞中的GMAN含量相对较高时,GMAN可与GMAN-AS组合。导致GMAN-AS与ephrin-A1 mRNA的结合降低,促进肝配蛋白A1的翻译和胃癌细胞的转移。该研究还发现,GMAN和GMAN-AS在临床胃癌组织中的比例不仅与ephrin A1蛋白水平呈正相关,而且还显着影响胃癌患者的预后。

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同时,该研究还使用靶向GMAN的CRISPR/Cas9基因组编辑技术在小鼠中进行胃癌转移治疗实验。结果表明,靶向GMAN的治疗组可显着抑制胃癌细胞的转移,延长小鼠的存活时间。 。这些结果表明靶向GMAN基因的CRISPR/Cas9基因组编辑技术具有一定的潜在临床价值。

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总之,本研究发现了lncRNA调控基因翻译表达的新模型,揭示了lncRNA调控胃癌转移的新机制,探讨了基于CRISPR/Cas9技术靶向lncRNA控制肿瘤的潜在临床应用前景。转移。 。

据报道,这项工作主要由周天华的研究小组和美国普林斯顿大学的康一斌教授进行,并得到了浙江大学建建民,刘伟,金永峰等教授的大力协助。卓宇副教授和​​博士学生刘一曼是该论文的共同第一作者。该研究项目由国家自然科学基金会的重点国际合作项目和重点研究项目重点支持项目资助。

参考文献

1. Torre LA。,et al。,Global Cancer Statistics,2012.Ca-a Cancer Journal for Clinicians 2015; 65: 87-108。

2. Hayakawa Y.,et al。,Oesophageal adenocarcinoma and gastric cancer:我们应该介意这个差距吗? Nature Reviews Cancer 2016; 16: 305-318。

3. Chen,W。,et al。,Cancer statistics in China,2015。CA: a cancer journal for clinicalians,2016。66(2): 115-132。

4.Bernards,N。等,尽管化疗的使用增加,但转移性胃癌患者的中位生存期没有改善。肿瘤学年鉴,2013。24(12): 3056-3060。

5. De Angelis,R.,et al。,Cancer survival in Europe 1999-2007 by country and age: by EUROCARE-5-a population-based study。柳叶刀肿瘤学,2014。15(1): 23-34。

6.Djebali,S。等人,人类细胞中的转录景观。 Nature,2012。489(7414): 101-108。

7. Gutschner,T。和S. Diederichs,癌症的标志:是一种长的非编码RNA观点。 RNA biology,2012。9(6): 703-719。

8.Iyer,M.K。等人,人类转录组中长非编码RNA的景观。 Nature genetics,2015。47(3): 199-208。

9. Chen,L.-L。和G.G. Carmichael,解码核长非编码RNA的功能。目前在细胞生物学中的观点,2010。22(3): 357-364。

10.Laurent,G.S.,C。Wahlestedt和P. Kapranov,长期非编码RNA分类的景观。遗传学趋势,2015。31(5): 239-251。

11. Quinn,J.J。和H.Y. Chang,长期非编码RNA生物发生和功能的独特特征。 Nature Reviews Genetics,2016。17(1): 47-62。

12. Wang,K.C。和H.Y. Chang,长非编码RNA的分子机制。分子细胞,2011。43(6): 904-914。

13. Fang,Y。和M.J.Fullwood,癌症中长链非编码RNA的作用和机制。基因组学,蛋白质组学和生物信息学,2016。14(1): 42-54。

14. Mercer,T.R.,M.E。Dinger和J.S. Mattick,长非编码RNAs:洞察功能。 Nature Reviews Genetics,2009。10(3): 155-159。

15.Cesana,M.,et al。,长非编码RNA通过作为竞争性内源RNA起作用来控制肌肉分化。 Cell,2011。147(2): 358-369。

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